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影视作品中的生化战役

病毒变异一向是影视作品中大热的题材，电影《生化危机》年第一部上映起，便成为了该系列影片标志性作品：“蜂巢”中泄漏的T病毒，被感染的工作人员变为丧尸，追杀并继续感染着女主角爱丽丝为代表的幸存者们，在旷日的持久战中，T病毒仍在以一个可怕的速度变异着，让人不寒而栗。

病毒变异是否真的如此猖狂令人胆寒，亦或是耸人听闻呢？答案恐怕是前者。

现实生活中的生化战役

年5月25日第68届世界卫生大会于日内瓦召开，大会通过应对抗微生物药物耐药性决议，这项名为“抗微生物药物耐药性全球行动计划”的决议设定5项目标，具体包括提高意识、加强监测与研发、减少传染病发生率、优化使用抗微生物药物以及保障可持续性投资，重点提出抗生素药物的使用。

国内抗生素的耐药问题十分突出，对抗生素的滥用导致微生物高速变异，有的抗生素进入中国才20年，病菌耐药率就已达到60%~70%，曾使肺炎、肺结核的死亡率降低了80%的抗菌药现在对70%的肺炎球菌无效，抗菌素开发已经跟不上感染频率。以这样的速度发展下去，中国将率先进入“后抗菌药物时代”，中国人也将成为第一代的“耐药一族”。这成为前所未见的一场重大灾难，人类历史上曾经战胜的细菌感染杀手们可能卷土重来。美国政府对恐怖袭击事件敏感，对生化病毒的重视同样处于世界水平，已注意到耐药细菌感染的公共健康危机不再适用抗菌药物，包括多种致命性微生物，诸如炭疽杆菌、肉毒杆菌、出血热病毒和瘟疫感染，以及全球感染致死的第一大病因——号称“超级细菌”的耐药性金葡菌MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌），对这些微生物感染必须进行治疗创新。

MRSA耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是人体皮肤和鼻腔的常见定植菌，同时也是引起临床感染的常见致病菌，已经成为全球院内感染的首要致病菌，与HBV、HIV并列成为世界范围的三大难题。MRSA菌既可以引起局部化脓性感染，如疖、痈、毛囊炎、甲沟炎和外科切口、创伤等局部化脓性感染，也可以引起肺炎、骨髓炎、脑膜炎、化脓性关节炎、心内膜炎级脓毒症、败血症等全身性感染。医院获得性金葡菌感染的高风险病人是低体重新生儿（VLBW），留置导管患者，气管插管患者、外物植?、创伤、外科手术、血液透析、腹膜透析、糖尿病和接受过免疫抑制治疗或抗癌治疗的病人、中老年人（≥65岁）等。即使提前使用抗生素预防细菌感染的手术疗法，患者仍然有8%~21％的反复感染率。美国每年因MRSA感染的死亡人数超过两万，超过了死于艾滋病的人数；而感染金葡菌疾病的总体更多。

除了易感染和感染后产生严重后果外，MRSA所表现出的多重耐药性以及耐药性的快速变迁是临床治疗的重要难题。大量研究表明，耐药岛是MRSA产生多重耐药的主要机制，其中mcA基因所表达的PBP2a蛋白在细菌耐药中起着关键作用。MRSA的耐药机制主要为细菌获得一耐药岛，该耐药岛上含有一个重组酶簇和一个耐药决定簇。在耐药决定簇上的mc4基因可以编码产生一种新的青霉素结合蛋白（pnicillinbindingprotin，PBP），成为PBP2a，其转肽酶结构域（Tpasdomain）与β-内酰胺类抗生素的亲和力极低，当正常PBPs被抗菌药物结合而失去活性时，PBP2a能代替其功能，继续肽聚糖合成，维持MRSA菌的生长和成活，呈现出高度耐药性。

Schnwin,Olaf教授的革命性突破

Schnwin,Olaf教授

迄今为止，尚未有一种抗体或疫苗可以有效防止或改善金葡菌的严重感染，早期科学家们关于预防治疗金葡菌感染的疫苗或单克隆抗体的研发尝试都是以失败告终，包括默沙东（MERCK）的V疫苗，在Ⅲ期临床试验失败；辉瑞公司的SA4Ag疫苗，还处于Ⅱ期临床阶段。美国芝加哥大学医学院的Schnwin,Olaf教授及其带领的团队提出一种通过中和金葡菌蛋白A（SpA）来抑制细菌感染的方式。

Schnwin,Olaf教授提出假设：MRSA能借助金葡菌免疫球蛋白A（SpA）逃避宿主免疫细胞的吞噬同时躲过效应B细胞的免疫反应，通过大量研究工作阐明了金萄菌免疫逃避的基本原理，并制定了中和金葡菌免疫球蛋白A（SpA）的有效方法。对此申请了专利技术：关于不能结合免疫球蛋白的SpA无毒性变异蛋白SpAKKAA，进而开发了SpAKKAA的中和性单克隆抗体，并发现该抗体能有效促进宿主调理吞噬（OPK）和激活宿主适应性免疫的应答。在实验动物感染金葡菌后，SpAKKAA中和性单克隆抗体引发许多不同的金葡菌的抗原的应答，改善金葡菌疾病的预后。SpAKKAA联合免疫引发广泛的中和SpA的抗体应答，超出单克隆抗体（SpAKKAA-单抗）的半衰期后仍然对于金葡菌感染的复发维持保护性免疫反应。

他们研发的SpAKKAA疫苗和SpAKKAA单抗在包括中国、日本、韩国、澳大利亚、新西兰、美国、加拿大、巴西和欧洲在内的全球各地，获得了专利保护。他们确信，通过开发针对这些细菌的致病机理的疫苗和抗体治疗剂，可防止血液感染；对有活动性感染的病人，可改善术后和防止复发性感染。相较于早期同行研发的用于预防或治疗金葡菌感染的疫苗或单克隆抗体（mAb）相比，这套中和相应的毒力因子的疫苗和治疗方法，以及开发的SpAKKAA中和性单克隆抗体在预防和治疗金葡菌疾病中的作用，具有无可争议的先进性和独创性。

如果疗法和产品研发成功，可改变目前滥用抗生素的严重局面，将成为传染病防治领域的突破性进展，临床可以彻底走出“抗生素→耐药性→新抗生素→新耐药性”的怪圈。

《生物医药创新研发及产业发展国际峰会》

美国芝加哥大医院邀请十位中外院士齐聚深圳，《生物医药创新研发及产业发展国际峰会》将于11月12日开幕，Schnwin,OlafMD,Ph.D教授也将于献上《VaccinsandimmunothraputicsforStaphylococcusaurusinfctions治疗金黄色葡萄球菌的疫苗和免疫治疗研发》主题演讲，敬请期待。

文勤智资本分析师李金徽

编辑/校对PR小组负责人BrucLan

参考文献/资料：

袁文常.金黄色葡萄球菌适应性耐药级MRSA耐药调控机制的研究[D].第三军医大学.

研发客（）.希尼维教授：挑战超级细菌和耐药性的世纪命题

SIIBR登场[N]..10.28

杨益隆.金黄色葡萄球菌SasA蛋白免疫保护性的研究[D].中国人民解放军军事医学科学院.

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