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[R]-[W]甲状腺术后评估及

MTC转移性肿瘤诊治

内容：

[R]甲状腺切除术后患者的评估(图3)[S]治疗局部转移性肿瘤[T]对远处转移患者的评估(图3)[U]临床明显转移性疾病的诊断和治疗[V]系统（全身）治疗[W]激素活性转移瘤的治疗

[R]甲状腺切除术后患者的评估(图3)

图3甲状腺全切除术后持续性或

复发性MTC患者的评估治疗

Ctn，降钙素；CEA，癌胚抗原；EBRT，外照射疗法；MTC，甲状腺髓样癌；TFT，甲状腺功能检查；TSH，促甲状腺素；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；TTX，全甲状腺切除术；US，超声。

术后分期用于区分低风险和高风险的MTC患者。AJCC分期系统已被应用于MTC患者(表5)。TNM系统主要参数为肿瘤大小、甲状腺外侵袭、淋巴结转移和癌症远处转移。然而，对于MTC患者，TNM分类缺乏重要的预后因素，如年龄和术后血清Ctn水平的分级。此外，AJCCTNM对淋巴结转移的分类不是根据淋巴结转移的数量，而是根据淋巴结在中央颈内(N1a)或不在中央颈内(N1b)的位置，而不管淋巴结转移的数量或涉及的区域。工作组认为AJCC分期系统应该修改，以包括四组淋巴结转移:0、1-10、11-20和20(，)。

在术后评估患者以确定甲状腺切除术是否有效是很重要的。在一项对名除MTC以外的肿瘤进行甲状腺全切除术的患者研究中，名(97%)患者的血清Ctn未被ICMA检测到。在那些Ctn水平可检测的患者中，存在残留的甲状腺组织或非甲状腺恶性肿瘤的Ctn异位分泌()。这些数据表明，甲状腺组织完全切除后，术后血清Ctn水平为不可检测。在同一项研究中，68例接受甲状腺全切除术的MTC患者中，有32例术后基础血清和刺激血清Ctn水平检测不到，且已治愈。其余36例患者中，22例病理性基础血清Ctn水平升高，其中11例术后发现残留的MTC组织。其他11名患者血清Ctn的逐渐升高表明肿瘤复发。在其余14名患者中，9名患者的基础血清Ctn水平检测不到；然而，在两个患者中，血清Ctn水平在刺激下增加到病理范围。其余5名患者的血清Ctn在正常范围内，但3名患者的血清Ctn在刺激下出现病理性升高。在此14例患者中，有2例有复发的MTC的证据；然而，14名患者中有12名没有复发疾病的临床或影像学证据。由于甲状腺切除术后评估时间短，尚不能确定不同组患者转移性MTC发生的频率()。

术后血清Ctn水平的正常化与良好的预后相关；然而，关于血清Ctn水平达到最低点需要多长时间存在争议。一些临床研究者提出术后3个月是确定血清Ctn水平最低点(，)的最佳时间。由于其半衰期延长，血清癌胚抗原水平可能需要更长时间才能达到最低点。一些研究者认为基础或刺激血清Ctn水平等于或低于ICMA的限值，表明甲状旁腺切除术治愈MTC()。其他人认为，如果术后刺激血清Ctn水平低于10pg/mL(，)，甲状腺切除术是治愈的。使用后一个标准，GroupedEtudedesTumeursàCalcitonine研究组降钙素数据库中名接受甲状腺全切除术伴或不伴淋巴结清扫治疗的患者中，有名在最后一次评估时被认为患有残余疾病。这些患者中有15例(3.7%)符合复发标准，因为他们在手术后6个月(例)被认为已治愈(基础和五肽胃泌素刺激的血清Ctn低于10pg/ML)。

在一项对连续63名接受甲状旁腺切除术治疗的MTC患者的研究中，35名患者的术后基础血清Ctn水平低于10pg/mL，他们的3年和5年无复发生存率分别为94%和90%，而基础Ctn水平高于10pg/mL的患者()分别为78%和61%。甲状腺切除术后血清Ctn基础水平低于pg/mL的患者，持续性或复发性疾病几乎总是局限于颈部淋巴结()。

持续性或复发性MTC的检测应从颈部超声开始。在一项对名不同组织类型甲状腺癌患者的研究中，名甲状腺一期切除术前患者中有21名(20%)在通过超声检测到了额外的转移性疾病部位，28名患者中有9名(32%)在甲状腺切除术后有持续性疾病，77名患者中有52名(68%)在甲状腺切除术后复发。61例MTC患者的该数字分别为22例患者中的6例(27%)、10例患者中的7例(70%)和29例患者中的17例(59%)。FNA活组织检查有助于证实转移性MTC的诊断，检测FNA冲洗液中Ctn水平可提高手术的特异性和敏感性(，)。

检测持续性或复发性MTC的影像方法包括颈部和胸部CT、三相对比增强CT、对比增强MRI、肝脏超声、骨闪烁扫描、脊柱和骨盆MRI、PET、FDG-PETCT和F-DOPA-PET/CT(，–)。这些试验对转移性疾病定位的敏感性在50%和80%之间，但在血清Ctn值适度升高的情况下可能更有意义(，)。

在一项研究中，对连续55名MTC且血清Ctn(中位pg/mL)和CEA(中位37ng/mL)水平升高的患者进行了影像学检查；50例患者的颈部复发分别由超声检查(56%)、CT(42%)和FDG-PETCT(32%)证实。55例患者的肺和纵隔淋巴结转移分别由CT(分别为35%和31%)和FDG-PETCT(分别为15%和20%)显示。肝转移由MRI(49%)、CT(41%)、超声检查(41%)和FDGPETCT(27%)显示。55例患者经FDG-PETCT(35%)、骨闪烁扫描(40%)和MRI(40%)证实有骨转移。骨闪烁显像与MRI对轴向骨骼病变是互补的，但对周围骨骼病变的检测骨闪烁扫描优于MRI。作者得出结论，在不同部位检测MTC最有效的成像方法是超声(颈部)、CT(胸部)、MRI(肝脏)、MRI和骨闪烁扫描(轴向骨骼)()。用抗癌胚抗原抗体（抗CEA）成像和用各种示踪剂闪烁照相，如生长抑素类似物、间碘苄基胍、MIBG和胃泌素，通常灵敏度低(–)。

然而，在随后的研究中，FDG-PETCT和F-DOPAPETCT在检测转移性肿瘤患者中优于常规成像方法(–)。与FDGPETCT相比，F-DOPA-PETCT具有更高的灵敏度，在评估疾病程度方面似乎更为重要。另一方面，FDG-PETCT与进行性疾病显著相关。FDG-PETCT阳性患者的存活率明显低于FDG-PETCT阴性患者，尽管PETCT阳性患者的存活率也低于阴性患者，但FDG-PETCT阳性患者的存活率较低，且与PETCT结果无关。因此，这两项研究与在检测肿瘤负荷方面具有更高灵敏度的F-DOPAPETCT和FDGPETCT更准确地识别进行性疾病患者(，)是互补的。然而，这些PET成像技术价格昂贵，在临床实践中常规使用前需要选择标准和医学经济评价。

■?推荐45（C级推荐）

临床医生应考虑TNM分类、淋巴结转移数量和术后血清Ctn水平，以预测MTC甲状腺切除术患者的预后和规划长期随访。

■?推荐46（C级推荐）

术后3个月应检测Ctn和CEA的血清水平，如果检测不到或在正常范围内，则应在1年内每6个月检测一次，此后每年检测一次。

■?推荐47（C级推荐）

患者术后血清Ctn水平升高，但低于pg/mL低，应进行查体和颈部超声检查。如果这些检查是阴性的，患者应每6个月进行一次体格检查，检测血清Ctn和癌胚抗原水平，并进行超声检查。

■?推荐48（C级推荐）

如果术后血清Ctn水平超过pg/mL，应通过影像进行评估，包括颈部超声、胸部CT、肝脏的对比增强MRI或三期对比增强CT、骨盆和中轴骨骼的骨闪烁显像和MRI。

[R1]测定血清Ctn和癌胚抗原的倍增时间，以确定MTC的进展速度

人们可以使用实体肿瘤的反应评估标准(responseevaluationcriteriainsolidtumors，RECIST)从连续影像检查中估计MTC的生长率，该标准记录了肿瘤大小随时间的递增()。还可以通过在多个时间点检测血清Ctn或CEA水平来确定MTC的生长率，从而确定每个标志物的值翻倍的速率(–)。在一项对65名接受甲状腺全切除术和双侧淋巴结清扫并在术后2.9至29.5年进行评估的患者的回顾性研究中，血清Ctn倍增时间小于6个月的患者的5年和10年生存率分别为25%和8%，而倍增时间在6至24个月的患者的5年和10年生存率分别为92%和37%()。所有Ctn倍增时间超过24个月的患者在研究结束时都存活。通过单变量分析，TNM分期、欧洲癌症研究和治疗组织评分（theEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancerscore）、和Ctn倍增时间是生存率的显著预测因子，但通过多变量分析，只有Ctn倍增时间是生存率的独立预测因子。

Ctn倍增时间比CEA倍增时间更好地预测生存（）。在另一项针对55名连续MTC患者的研究中，Ctn和CEA的倍增时间在80％的患者中是一致的，因此当两种标记均在25个月或更短（17名患者中的16名）或25个月或更长时间（14名患者中的12名）时，分别有94％和14％的患者患有进行性疾病（）。当倍增时间不一致（9例患者）且要么Ctn加倍时间或要么CEA加倍时间为25个月或更短时，在5例患者中观察到进行性疾病。临床医生应确定两个标记的倍增时间（）。为了计算肿瘤标记物的倍增时间，通过非线性最小二乘回归将单指数拟合到肿瘤标记物浓度。

使用至少两年内至少四个数据点可获得可靠倍增估计；然而，如倍增时间6个月，在术后的前12个月内就可以可靠地估计倍增时间()。ATA提供了一个计算器，用于确定连续血清Cnt和CEA测量的倍增时间。

■?推荐49（B级推荐）

甲状腺切除术后血清Ctn和CEA水平可检测的患者，应至少每6个月测量一次标志物水平，以确定其倍增时间。

[S]治疗局部转移性肿瘤

[S1]颈部探查

在最近一项对MTC淋巴结转移患者的研究中，初次甲状腺切除术患者的转移主要出现在基线血清Ctn水平40pg/mL的患者，再次手术患者的转移出现在基线血清Ctn基础水平10pg/mL(参考range10pg/mL)的患者。在再次手术时有淋巴结转移的患者中，远处转移开始出现在术前基线血清Ctn水平为pg/mL以上的患者，Ctn水平超过pg/mL的患者中有50%存在远处转移，并且当Ctn水平超过20,pg/mL时均有远处转移的存在()。在最近一项对1-2或4个远处转移部位患者的研究中，血清Ctn的中位数(和范围)分别是pg/ml(21–6pg/ml)和18,pg/ml(–,pg/ml)()。

甲状腺切除术后持续或复发仅局限于颈部的MTC患者，是再次颈部手术的候选者。几名研究人员报告了他们对持续性或复发性区域性MTC进行重复颈部手术的经验；然而，还没有临床试验将患者分阶段随机分为再次手术或单独观察组进行对比。在约三分之一因持续性或复发性MTC而接受再次颈部手术治疗的患者中，术后基础或刺激血清Ctn水平降至“正常范围”；然而，很少能达到不可检测的程度(–)。接受颈部再次手术患者的长期效果相当好，可以很好地预防中央颈部复发。一组报告血清Ctn水平持续下降()。

■?推荐50（C级推荐）

手术切除无远处转移患者的持续性或复发性局部MTC，应包括对中央(VI级)或侧面(II-V级)颈部区域影像阳性或活检阳性疾病进行分区解剖。应避免有限手术方法，如仅切除严重转移的淋巴结，除非之前在各区中进行过广泛的手术。

[S2]术后放射性碘消融的作用

临床研究人员考虑了滤泡细胞吸收放射性碘可能通过“旁观者效应”损害邻近的MTC细胞的可能性(，)。然而，在最近对名接受甲状腺全切除术治疗的MTC患者的研究中，61名接受术后放疗的患者与名未接受术后放疗的患者的疾病特异性生存率没有差异。作者的结论是，甲状腺切除术治疗MTC()后不需要再行放疗。然而，对于罕见的局部或远处转移癌中含有MTC和PTC（甲状腺乳头状癌）或FTC（滤泡状甲状腺癌）混合的病人，应考虑放射性碘(，)。

■?推荐51（E级推荐）

术后RAI并非MTC甲状腺切除术后的适应症；然而，对于局部或远处转移癌中含有MTC与PTC或FTC混合成分的患者，应予以考虑。

[S3]颈部辅助EBRT

EBRT辅助甲状腺切除术对MTC患者的益处很难评估，因为没有前瞻性试验，将患者随机分配到EBRT与单独观察相比(–)。一般来说，EBRT是为甲状腺切除术后肿瘤复发可能性高的特定患者保留的，由手术医生和放射肿瘤学家决定。

在一项对51名接受60-65Gy剂量辅助EBRT治疗的MTC患者的研究中，多变量分析表明局部区域无复发生存率的唯一显著变量是术后残余疾病状态(p=0.5)。无残留疾病者的5年局部控制率为%，有微小残留疾病者为65%，有严重残留疾病者为24%()。最大的MTC研究之一涉及73名接受甲状腺全切除术或接近全切除术的患者。56%的患者存在腺外延伸，74%的患者有淋巴结转移。患者接受20-75.5Gy(中位数40Gy)的EBRT治疗(46例)或观察(27例)。与未治疗的患者相比，局部或区域无复发率没有差异()。

在对年至4年SEER的分析中，辅助EBRT在患有MTC和淋巴结阳性的患者中没有显示出总体生存益处()。然而，MTC患者术后EBRT的目的并不是为了提高生存率，而是为了在高区域复发风险的患者中实现局部控制。几项研究表明，EBRT在这方面是有效的。例如，34名甲状腺切除术后MTC复发高危患者接受了60Gy的中位总辐射剂量适形技术治疗。5年局部无复发生存率为87%，疾病特异性生存率和总生存率分别为62%和56%()。在最近对17名接受总剂量为60.8戈瑞的辅助EBRT治疗的患者进行的一项研究中，6名接受辅助治疗的患者均未出现辐射区域复发。五名患者出现局部复发，接受了59.4Gy的总剂量治疗，三名患者出现了持久的反应。作者得出结论，辅助EBRT可能有效预防特定患者的局部复发()。

EBRT的急性毒性包括皮肤红斑和脱屑、粘膜炎、食管炎和喉头水肿。由于吞咽困难，一些患者需要经皮胃造口术(PEG)管进行营养。在大多数患者中，当急性毒性消除后，通常在EBR完成后2-3个月内，可移除PEG管。晚期毒性包括皮肤色素沉着过度、毛细血管扩张、声音嘶哑、放射性骨坏死、牙关紧闭、动脉损伤和大脑或中枢神经损伤()。EBRT病后也可能出现口干燥症，但使用调强放射疗法可以更好地保护腮腺(IMRT)。需要扩张或营养支持的长期食管狭窄或气管狭窄也可能发生，但很少见。EBRT手术后出现的疤痕和纤维化可能会使随后的手术复杂化。尽管有潜在的急性毒性和晚期毒性，但EBRT的耐受性总体不错()。

局部控制是MTC患者的有效终点，因为颈部区域的进展会对生活质量产生显著影响。对于未完全切除的MTC患者或有局部复发高风险的患者，应考虑辅助EBRT；然而，必须将潜在的益处与治疗可能产生的急性和慢性毒性进行权衡。在启动EBRT手术之前，外科医生应该确保患者不是再次手术的候选人，因为在EBRT手术之后，该手术在技术上更加困难，并且会导致严重的并发症。

典型的术后剂量为60-66gy，使用4-6MV质子在6周内输送到甲状腺床，应能根除微小疾病。大体残留疾病（Grossresidualdisease）应治疗至70Gy或更高，以便进行有效的局部控制。根据CT的结果，IMRT应该用来治疗邻近脊髓的MTC。剂量学研究表明，在保留正常组织的同时，使用IMRT可以实现甲状腺床的剂量递增。用CT、MRI和PETCT成像可确保精确的目标体积描绘，目标体积描绘必须包括甲状腺床，包括中央隔室。放射肿瘤学家也可自行决定将同侧和对侧隔室包含在靶内。

■?推荐52（C级推荐）

颈部和纵隔的术后辅助EBRT应考虑在局部复发高风险(显微镜或肉眼可见残留MTC、甲状腺外延伸或广泛淋巴结转移)和有气道阻塞风险的患者中使用。必须将潜在益处与治疗相关的急性和慢性毒性进行权衡。

[T]对远处转移患者的评估(图3)

甲状腺全切除术后持续性或

复发性甲状腺髓样癌患者的评估治疗

Ctn，降钙素；CEA，癌胚抗原；EBRT，外照射疗法；MTC，甲状腺髓样癌；TFT，甲状腺功能检查；TSH，促甲状腺素；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；TTX，全甲状腺切除术；US，超声。

所有癌症患者，尤其是癌症无法治愈的患者，都会受益于心理支持。即使患者肿瘤中存在体细胞RET密码子MT突变或血清Ctn和CEA水平快速加倍是有用的预后指标，但在无症状且无可检测转移的患者中最好不要采取任何措施。一旦出现转移，临床医生必须决定哪些患者需要治疗，平衡与良好生活质量相关的通常缓慢的肿瘤进展速度，以及局部和全身治疗的有限疗效和潜在毒性。考虑到转移性MTC是不可治愈的，管理目标是提供局部疾病控制，减轻激素过多的症状(如腹泻或库欣综合征)，减轻症状转移(如疼痛或骨折)，并控制威胁生命的转移(如支气管阻塞或脊髓压迫)。

[T1]开放或腹腔镜评估肝脏，以及选择性静脉导管插入术对检测肝脏和外周静脉刺激的Ctn水平的作用。

甲状腺切除术后血清Ctn水平升高的患者，标准影像方法通常无法检测到MTC转移。腹腔镜检查或肝脏开放性评估或固体器官静脉取样等检测Ctn水平升高的技术可用于记录和发现隐匿性转移的存在。显示有远处转移的患者不适合进行具有治愈意图的大范围局部手术。有研究对41例甲状腺切除术后血清Ctn水平升高的患者进行了各种定位检查：CT或MRI(37例)、腹腔镜(36例)或开腹(5例)肝脏直视检查和活组织检查，以及选择性静脉导管插入术测量肝和外周静脉刺激的Ctn水平(17例)()。只有腹腔镜或开腹评估和肝脏活组织检查在隐匿性转移性疾病的识别中被证明是有用的。通过腹腔镜检查(7例)或开放评估，41例患者中有8例(19.5%)发现肝转移瘤，其大小为小于5mm()的小白结节，而CT扫描仅在八名患者中的一名中发现转移性疾病。经肝静脉采样评估的17例患者中，10例肝静脉/外周静脉血清Ctn比值大于1.3；然而，其中只有两例经腹腔镜检查证实有转移。大多数血清Ctn水平升高和隐匿性转移疾病的无症状患者不是手术候选人，因为自然史研究表明，他们中的许多人预后相对较好，尤其是Ctn和CEA倍增时间超过2年者(–)。

■?推荐53（C级推荐）

全身治疗不应用于血清Ctn和癌胚抗原水平升高但未发现（记录）转移性疾病的患者。稳定的低容积转移性疾病可由影像检查和血清Ctn和癌胚抗原倍增时间超过2年所确定，此类患者也不应进行全身治疗。

■?推荐54（C级推荐）

甲状腺切除术后患有持续性或复发性MTC的患者中，在接受长时间艰巨的颈部再次手术之前，应考虑腹腔镜或开放性评估和肝脏活检，以排除隐性转移。

[U]临床明显转移性疾病的诊断和治疗

[U1]脑转移

临床上明显的脑转移发生在1%-5%的转移性肿瘤患者中。B?rcek及其同事在文献综述中仅发现10例报告病例；然而，由于晚期MTC患者很少使用中枢神经系统影像学检查，因此几乎可以肯定该患病率报道不足()。应评估有广泛转移伴神经症状的患者是否存在脑转移。通过手术切除、EBRT或立体定向放射外科治疗脑转移瘤可提供局部控制并改善生活质量；然而，患者通常在诊断中枢神经系统转移后的短时间内死于进行性系统性疾病(，)。

■?推荐55（C级推荐）

应在患有转移性MTC伴神经系统症状的患者中进行脑成像，包括系统治疗的候选患者。孤立性脑转移瘤患者是手术切除或EBRT(包括立体定向放射外科)的候选对象。全脑EBRT适用于多发性脑转移。

[U2]骨转移

骨转移患者的治疗包括椎体成形术、手术切除、热消融(射频或冷冻消融)、水泥注射和EBRT()。患有脊髓压迫急性症状的患者，需要使用皮质类固醇进行紧急治疗和急性手术稳定()。在一项研究中，70%接受EBRT治疗的患者疼痛明显减轻，持续数月()。甲状腺癌患者用静脉注射双膦酸盐(唑来膦酸或帕米膦酸盐)或核因子κ-β配体(RANKL)抑制剂的受体活化剂狄诺塞麦进行治疗，在缓解骨转移疼痛和预防或延迟其他骨骼相关事件的发生方面是有效的()。这些强效抗再吸收药的副作用包括颌骨坏死、非典型转子下骨折和低钙血症(，)。对MTC患者进行双膦酸盐研究的经验很少。

■?推荐56（C级推荐）

脊髓受压患者需要糖皮质激素治疗和外科减压的紧急治疗。如果病人不是手术的候选人，应该只使用EBRT。

■?推荐57（C级推荐）

有MTC、骨折或骨折高风险患者需要治疗。治疗选择包括手术、热消融(射频或冷冻疗法)、水泥注射和EBRT。

■?推荐58（C级推荐）

推荐有疼痛性骨转移的患者使用含狄诺塞麦或双膦酸盐的治疗。

[U3]肺和纵隔转移

肺转移通常是多发性的，常与纵隔淋巴结转移相关。可能需要切除导致气道局部压迫或出血的肺或纵隔病变。其他治疗选择是EBRT或射频消融。侵入中央气道的MTC可接受激光治疗、光动力治疗或气道支架置入术()。全身治疗适用于进展中的广泛转移患者。

■?推荐59（C级推荐）

巨大孤立性肺转移瘤患者应考虑手术切除术。当转移瘤是周围性的且较小时，应考虑射频消融。对于肿瘤体积逐渐增大的多发性转移患者，应考虑全身治疗。

[U4]肝转移

45%的晚期MTC患者发生肝转移。治疗适用于肝转移瘤较大、体积增大或伴有腹泻或疼痛等症状的患者。如有可能，应切除单个大转移瘤。然而，肝转移瘤通常是多发性的，并扩散到整个实质，通常不适合手术、经皮乙醇消融或射频消融。在这种情况下，最好的治疗可能是化疗栓塞或全身治疗(–)。在一项对12例转移性肝癌患者进行的化疗栓塞研究中，42%出现部分放射反应，42%出现疾病稳定。五名患者中有两名(40%)腹泻有所改善。在一个周期之后，部分反应和稳定的患者持续时间超过了16个月。肝脏受累程度是影响结局的主要因素。在涉及的肝脏少于30%、个体转移灶小于30mm的患者中观察到部分反应。当疾病进展发生时，可以为患者提供重复治疗，这通常导致另一次部分肿瘤反应，通常持续时间较短()。在另一项对11名患者的研究中，肝转移瘤通过化疗栓塞（chemoembolization）进行了1-9次治疗。所有患者都有症状性反应，但只有6名患者(名)有生化和放射反应。重要的是患者要有足够的肾功能和肝功能，并且在治疗前要仔细评估。一名患者在第一疗程中因意外的PHEO的出现而死亡()。

■?推荐60（C级推荐）

巨大孤立性肝转移患者应考虑手术切除术。对于大小小于30mm、累及肝脏不到三分之一的播散性肿瘤患者，应考虑化疗栓塞。

[U5]皮肤转移

MTC患者很少发生皮肤转移。特征性地，这些转移是出现在上胸部、颈部或头皮的红斑、斑丘疹或肿瘤结节。转移瘤通常位于先前手术留下的疤痕附近，或者是广泛转移疾病的一个组成部分。皮肤转移瘤的经皮乙醇注射可能是有用的()。皮肤转移对EBRT治疗有反应，但是预后很差，因为大多数患者在诊断后一年内就死于疾病()。

■?推荐61（C级推荐）

如可能，皮肤转移瘤应手术切除。多处皮肤损伤最好用EBRT或乙醇注射治疗。

[U6]缓解晚期MTC患者

姑息手术可以有效治疗转移性疾病。转移瘤经常是疼痛的，并且对药物治疗有抵抗力。此外，可通过切除肿瘤、EBRT或进行全身治疗来改善导致急性脊髓压迫或气道和食管梗阻(伴有咳嗽、呼吸困难和吞咽困难)的占位转移。肿瘤减瘤通常能有效缓解晚期MTC患者的腹泻综合征。

■?推荐62（C级推荐）

姑息疗法，包括外科手术、EBRT或系统疗法，应考虑用于引起疼痛、机械压迫或激素过多迹象和症状的转移瘤患者。

[V]系统（全身）治疗

给予MTC患者的单一药物或联合细胞毒性化疗方案的特点是反应率低(15%-20%)，持续时间短，尽管它们可能适用于选定的患者。最有效的治疗方案是多柔比星和另一种药物，或5-氟尿嘧啶和达卡巴嗪（dacarbazine）(–)的联合治疗。

放射性标记分子向癌症输送高辐射剂量的经验有限。系统[90Y-DOTA]-TOC的反应、存活和长期安全性在晚期MTC并且血清Ctn水平增加和in-奥曲肽扫描肿瘤有摄取的患者进行二期临床试验评估()。在31例患者中，18例(58.1%)治疗后血清Cnt倍增时间延长至少%。然而，31名患者中只有9名(29%)出现血清Ctn水平下降，并被指定为应答者。与无反应者相比，有反应者的中位生存期明显延长，（10.8个月，范围为1.4-85个月；vs.74.5个月，范围为15.7-个月，p=0.02)。13%的患者出现血细胞毒性，23%出现肾毒性。In-奥曲肽癌肿瘤摄取的程度与治疗反应或存活率的提高无关()。

用双特异性单克隆抗体和碘标记的二价半抗原进行预靶向放射免疫治疗的效果在晚期MTC患者的早期研究中显示出有希望的结果；然而，还没有将这种疗法与其他疗法或安慰剂进行比较的前瞻性随机试验(，)。虽然一些报道描述了部分肿瘤的缓解或稳定(，)，但用碘-MIBG治疗通常被认为对MTC患者无效。目前，放射性同位素治疗只在临床试验中考虑。

■?推荐63（D级推荐）

考虑到低应答率，以及有希望的新治疗方案的出现，对于持续性或复发性MTC患者，不应将单一药物或组合细胞毒性化疗方案作为一线治疗。

■?推荐64（C级推荐）

在特定患者中可以考虑使用放射性标记分子或预靶向放射免疫疗法的治疗，理想的情况是在设计良好的临床试验中。

[V1]TKI靶向治疗的基础

几乎所有MEN2A和MEN2B患者都存在种系RET突变。大约一半散发性MTC患者有体细胞RET突变，18%-80%没有体细胞RET突变的患者有体细胞RAS突变。此外，血管内皮生长因子受体(VEGFR)-VEGFR1（FLT-1）和VEGFR2（FLK-1，KDR)通常在肿瘤细胞和支持血管内皮中过度表达()。许多靶向VEGFR-2激酶的药物也靶向RET激酶。近年来，在晚期MTC(–)患者的一期、二期和三期临床试验中，对几个TKIs(阿西替尼、卡本替尼、吉非替尼、伊马替尼、莫特桑尼、索拉非尼、舒尼替尼和万德替尼)进行了评估。在二期临床试验中，部分缓解率从0%到50%不等，大量患者表现出长期稳定疾病。根据最近完成的第三期临床试验，美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准了两种口服TKI，vandetanib(凡德他尼，年)和cabazantinib(卡博替尼，年)，用于治疗晚期进展性MTC患者。

[V11]凡德他尼治疗晚期MTC的临床试验

针对RET、EGFR和VEGFR激酶的vandetanibII期临床试验在30例遗传性MTC患者中以最大耐受剂量(mg/d)进行评估。在10名患者中观察到部分反应（其中6名患者证实部分反应），另外16名患者病情稳定超过24周()。vandetanib(mg/d)的另一项II期试验包括19名遗传性MTC患者。在3名患者中观察到部分反应，在另外10名患者中观察到超过24周的稳定疾病。然而，不清楚剂量和疗效之间或剂量和毒性之间是否有关系()。

一项前瞻性、随机、双盲、III期试验(NationalClinicalTrial[NCT]00452)对例有症状或进展的局部晚期或转移性MTC患者进行了比较，比较了用vandetanib(mg/d)或安慰剂()治疗的患者的PFS。安慰剂组中位PFS19.3个月，vandetanib组的预测中位显著延长至30.5个月(中位尚未达到)(HR，0.46；p0.1)。在接受vandetanib治疗的45%患者中观察到部分反应，预计反应的中位持续时间为22个月。生活质量的改善、疼痛、腹泻减轻和使得vandetanib组的几名患者恢复了正常的社会生活。就肿瘤负荷、进展速度或症状而言，所有亚组患者都从治疗中获得了显著的PFS益处。此外，在有RET突变和无RET突变的患者中均观察到了PFS益处。在41%的患者中，由于无法检测所有RET外显子，RET状态未知。不良事件，包括腹泻、疲劳、皮疹和毛囊炎、光敏化、高血压和QTc间期延长，主要为1级或2级。12%接受vandetanib治疗的患者因毒性而停止治疗，35%因不良事件而需要减少剂量()。美国食品和药物管理局于年4月批准了vandetanib的风险评估和缓解策略(REMS)，欧洲药品管理局于年11月批准vandetanib用于治疗不能切除的局部晚期或转移性疾病患者的侵袭性和症状性MTC。

然而，EMA的批准是有条件的，有一项要求是销售vandetanib的公司提供更多关于肿瘤中有RET突变和无RET突变患者的益处的证据。

[V12]卡博替尼治疗晚期MTC的临床试验

卡博替尼的第一/第二阶段试验以RET、c-MET和VEGFR激酶为目标，包括35名可评估的MTC患者。17名患者有部分反应，其中10人证实有部分反应()。在未治疗过的患者和之前用另一种激酶抑制剂治疗过的患者中，无论体细胞RET突变状态如何，都观察到部分反应，表明不存在与其他化合物的交叉耐药性。在一项对名进行性、转移性或局部晚期MTC(NCT)患者进行的随机、前瞻性三期试验中，将卡博替尼(mg/d)治疗与安慰剂()治疗进行了比较。中位FPS安慰剂为4.0个月)，而卡博替尼未11.2个月(心率，0.28；p0.1)，显著改善。在所有研究的亚组中观察到FPS的益处。总有效率为28%()。副作用也非常显著，包括腹泻、腹部不适、疲劳、高血压、掌跖感觉异常和胃肠瘘。事实上，16%接受卡博替尼治疗的患者因毒性而停止治疗，79%因不良事件而需要减少剂量()。最近的一项分析显示卡博替尼治疗RET或RAS突变肿瘤的益处()。根据第三期临床试验的结果，美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局批准卡博替尼用于晚期疾病患者的治疗。

在迄今已完成的两个三期试验中，vandetanib和cabozantinib显示出提供高疾病控制率和持久反应的潜力，并极大地改善了FPS。然而，必须每天和长期使用这些药物来维持肿瘤控制。短期毒性很大，很大一部分患者减少剂量或停止治疗。此外，关于长期毒性的数据很少，也没有关于总体存活率的数据。目前，药物治疗仅适用于肿瘤负荷显著且有肿瘤进展记录的患者。

接受TKI治疗的晚期MTC患者需要仔细监测，因为甲状腺功能减退的风险增加，其特征是血清促甲状腺激素水平升高，但血清游离三碘甲状腺原氨酸和甲状腺素水平正常()。虽然这种代谢并发症的机制尚不清楚，但最近已表明TKI索拉非尼可能通过诱导3型脱碘酶活性来诱导三碘甲状腺原氨酸和甲状腺素清除率的改变(，)。

未解决的问题包括:

vandetanib或cabozantinib应作为一线治疗方案提供吗？FDA批准的卡博替尼的mg/d起始剂量是否毒性过大？40–mg/d的起始剂量更合理吗？自从批准用于治疗晚期PHEO的药物()以来，在PHEO的几个临床试验中推荐了后一种剂量。

鉴于随着时间的推移，几乎所有患者都将停止对药物的反应，TKIs的耐药机制是什么？

用任一种TKI疗法都可以提高整体存活率吗？必须注意的是，即使进展发生，许多患者的预期寿命仍很长，并且在接受vandetanib或cabozantinib治疗后将接受多种治疗，这可能会混淆对总体生存率的评估。

对于病情稳定的患者或反应不一的患者，何时应终止TKIs治疗？

我们理解对这些TKI的耐药机制是至关重要的，因为没有这些信息，就不可能进行符合逻辑的组合治疗方法试验，比如要么用两个TKI，要么用一个TKI和一种常规细胞毒性化疗剂。

■?推荐65（A级推荐）

根据靶向RET和VEGFR酪氨酸激酶的TKI的RECIST治疗，具有显著肿瘤负担和症状性或进行性转移性疾病的患者应被可视为系统性治疗。TKIsvandetanib或cabozantinib可用作晚期进展性MTC患者的单剂一线系统治疗。

[W]激素活性转移瘤的治疗

腹泻在晚期MTC患者中很常见，血清Ctn水平明显升高。少见的情况是MTC细胞不恰当地分泌促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)或促肾上腺皮质激素。

[W1]腹泻

腹泻最常见于晚期疾病和肝转移患者。腹泻可能是分泌过多，也可能因为胃肠动力增强，或两者的结合(，)。从生活质量和营养两方面来看，腹泻都可能使人衰弱。应该建议晚期MTC伴腹泻的患者避免饮酒，并保持限制高纤维食物的饮食。抗运动药洛哌丁胺（loperamide）、地芬诺酯/阿托品（diphenoxylate/atropine）或可待因（codeine）副作用最小，应作为一线治疗。生长抑素类似物的治疗和大肿瘤的减瘤也被采用。生长抑素类似物治疗腹泻的报告是小型非随机队列研究，结果各不相同，表明一些患者症状略有改善(，)。在单中心研究中，生长抑素类似物与干扰素-α的联合应用已被报道可改善潮红和腹泻症状，尽管其他人尚未证实这些发现(，)。在非随机研究中也报道了使用选择性动脉化疗栓塞对大肝转移瘤进行局部治疗。在一项研究中，五名晚期MTC伴腹泻患者中有两名对化疗栓塞有客观反应，在另一项研究中，所有六名腹泻患者在化疗栓塞后均有所改善(，)。

■?推荐66（C级推荐）

晚期MTC伴腹泻的患者应首先用抗活动治疗。其他方法包括生长抑素类似物和局部疗法，如手术或化疗栓塞。

[W2]异位库欣综合征

MTC偶尔会分泌除Ctn以外的高水平生物活性激素。最常见的异位激素，CRH或促肾上腺皮质激素，会导致库欣综合征。据报道，MTC占异位库欣综合征所有病例的1%-3%(，)。皮质醇水平升高及其相关临床表现的控制可通过切除大的肝转移瘤(手术或化疗栓塞)来实现；通过使用酮康唑、米非司酮、氨鲁米特(如有)、甲吡酮或米托坦的药物治疗；或者通过双侧肾上腺切除术()。晚期MTC患者库欣综合征的进展与存活率低有关；然而，因为该综合征可能是严重的和使人衰弱的，所以即使在广泛转移性MTC的情况下，也应考虑治疗。治疗异位库欣综合征患者的低钾血症、高血压、糖尿病和胃炎非常重要。有趣的是，最近有三份报告表明，在给予晚期MTC患者vandetanib后，库欣综合征出现逆转，这可能提供另一种治疗方案(，)。

■?推荐67（C级推荐）

由于ACTH或CRH的异位产生，转移性MTC伴库欣综合征的患者通常明显衰弱，尽管预后不良，仍应进行治疗。治疗选择包括酮康唑、米非司酮、氨鲁米特、甲吡酮或米托坦的药物治疗。如果药物治疗无效，可选择双侧肾上腺切除术。

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