如今说到病毒人人头大，我记得吕老前辈说过，神经科不少原因查不清楚的病是因为病毒作祟，我很好奇老前辈是怎么得出这个结论的，在他们那个年代应该没有多少辅助检查可以佐证这个观点。我今天聊的三个案例都和病毒搭界，注意，只是搭界，而非明确的因果联系。

板砖来袭

“我真想拿砖拍死第一个给我看病的医生！”

大家别误会，病人不是对医生有啥不满，我理解为这是一种沉冤得雪后的口不择言。患者，女性，37岁，半年前无诱因下出现癫痫发作和头胀，当时头颅影像学检查（包括MRI和MRV）未见明显异常，而腰穿压力超过mmH2O，脑脊液生化、常规、细菌、肿瘤乃至自身免疫性脑炎抗体等均未见异常，予口服左乙拉西坦后癫痫未再发过，但是，颅高压始终不缓解，尽管她后来服用醋甲唑胺，多次复查腰穿仍然压力爆表。时隔半年她又来了，这次眼底检查仍可见视神经乳头水肿，一做腰穿，压力依然大于mmH2O，为此她苦恼万分，因为再这么下去眼睛要瞎了。那后来问题是怎么解决的呢？请容我把板砖的话题搁置一下。

高危职业

板砖来住院的前一周，她隔壁床收了一个35岁的女病人，这是名护士，近2个月来出现进行性加重的行走不稳，入院查体提示小脑性共济失调。对于这样的年纪、这样的病程，诊断有点尴尬，要说遗传性疾病吧，发展速度太快；要说多系统萎缩吧，发病年龄太轻；要说副肿瘤综合症吧，又显得太恶毒，并且她在外院做过全身PET-CT和副肿瘤抗体，结果全部正常，那还有什么可能呢？护士是个高危职业，对于这个病人尤其如此，她是名感染科护士，平时接触的病人有肝炎的、结核的、甚至艾滋的，发病前她的手指曾被注射针扎破过，这次入院检查发现丙肝抗体还是阳性的，我们猜想会不会某种特殊感染呢？然而自然界的感染性微生物种类实在太多，我们没有明确的探查方向，所以我们想到了脑脊液第二代基因测序。

脑脊液二代测序

脑脊液二代测序是一种高通量核酸测序方法，可以检测出脑脊液样本中所有的核酸序列，然后通过与病原体基因组数据库的比对分析，可以准确地鉴定出感染性病原体，它的优点是可以同时测定数百万甚至数亿个DNA或RNA序列，大大加快了全基因组测序速度，从而降低了测序成本，使广泛筛选非靶向病原体成为可能。

那二代测序结果怎么样？别说，还真查出问题来了：人类疱疹病毒8型阳性（图1），于是我们尝试抗病毒治疗（更昔洛韦0.25bid），大约过了一周时间患者感觉走路稳多了。

图1.脑脊液二代测序结果提示人类疱疹病毒8型序列数

人类疱疹病毒8型

疱疹病毒是一类有包膜、基因组为双链DNA的病毒，在多种疱疹病毒中有8种能感染人，冠之以人类疱疹病毒1∽8型。人类疱疹病毒8型于年被发现，主要分布于地中海周边、阿拉伯半岛和非洲地区，此型病毒主要存在于艾滋病患者卡波济肉瘤组织或淋巴瘤组织中，而无免疫缺陷者感染后很少出现症状，更遑论神经系统表现，极少数文献提及此病毒和多发性硬化及颞叶癫痫有关联。

KaratasH,etal.InvestigationofHSV-1,HSV-2,CMV,HHV-6andHHV-8DNAbyreal-timePCRinsurgicalresectionmaterialsofepilepsypatientswithmesialtemporallobesclerosis.JNeurolSci.Jan15;(1-2):-6.

七上八下

板砖望着她的病友，眼睛里充满羡慕嫉妒恨，“要不你也做一下脑脊液二代测序？”，尽管有点半开玩笑性质，但你细想，莫名而来的癫痫和颅高压，特殊感染并非不可能。病人同意了。没料想一语成谶，她的脑脊液二代测序竟发现人类疱疹病毒7型（图2）。我们科死马挺多的，不当活马治一把总有点不甘心，于是我也给她上了抗病毒治疗，三周后颅压下降到前所未有的mmH2O，板砖喜极而泣，“为啥不早点给我做这个检查？”板砖感慨道，“我真想拍死第一个给我看病的医生！”听罢我表示可以提供一块豆腐作为凶器。

图2.脑脊液二代测序结果提示人类疱疹病毒7型序列数3

人类疱疹病毒7型

人类疱疹病毒7型是一种普遍存在的人类疱疹病毒，婴儿出生3年后大部分抗体为阳性，其临床表现主要为幼儿急疹（图3），健康成年人的抗体阳性率达95%以上。此型疱疹病毒长期潜伏于人体中，在免疫缺陷时有可能再次激活，既往文献中与此型病毒相关的神经科状况有：脑炎、脑膜炎、癫痫、格林巴利综合症、阿尔茨海默病和脊髓炎等。

图3.幼儿急疹

ReadheadB,etal.MultiscaleAnalysisofIndependentAlzheimersCohortsFindsDisruptionofMolecular,Genetic,andClinicalNetworksbyHumanHerpesvirus.Neuron.Jul11;99(1):64-82.e7；LiJM,etal.HHV-7inadultswithdrug-resistantepilepsy:apathologicalroleinhippocampalsclerosis?JClinVirol.Nov;61(3):-92；SchwartzKL,etal.DelayedprimaryHHV-7infectionandneurologicdisease.Pediatrics.Jun;(6):e-7；Escobar-VillalbaA,etal.Acutemyelitisbyhumanherpesvirus7inanHIV-infectedpatient.JClinVirol.Apr;77:63-5.

所以我称这个病房为七上八下的病房，在“七上”和“八下”的眼里，我是神一般的存在，尽管从内心深处我感觉这两个故事有点扯，但临床的魅力大概就在于此。

几家欢喜几家愁

如果说以上故事是喜剧，那接下来的故事就是彻彻底底的悲剧——病毒不好惹。

这个19岁的男孩子身世凄苦，自幼父母双亡，从小由几个亲戚带大，而他亲戚本身经济就不宽裕。3个月前这个男孩子出现身体极度疲乏、下肢无力和发热，在家当作感冒治，没想到情况越来越严重，1个月前不能下地医院，当时病史记录概括如下：体温38.2℃，上肢肌力5-/5，下肢肌力3/5，四肢反射消失，血象提示三系稍有下降(红细胞:2.99*10^12/l,白细胞:3.0*10^9/l,血小板:*10^9/l),脑脊液检查提示蛋白升高至1.76g/l↑，细胞数正常，肌电图提示周围神经损害，累及髓鞘和轴索，考虑格林巴利综合症，予静脉输注丙种球蛋白(0.4/kg/d)5天，但情况继续加重，转而使用甲强龙(mg/d×5天)后肢体肌力有所改善。暂且不管他是AIDP还是CIDP，说他是个周围神经病那总没错，可是，后续的事态发展却脱离了周围神经病的轨迹。

随着激素减量，他肌力又逐渐变差了，上肢肌力下降到只有3/5，下肢只有1/5，同时伴有尿失禁，于是星夜转来我院急诊。然而就一个晚上的功夫，患者居然昏迷了！我都没能跟他说上一句话。当患者转到病房时，格拉斯哥评分只有6分，查体：体温38.5℃，瞳孔对光反应弱，颈项强直，克氏征强阳性，掐他时可见上肢肌力1/5，下肢肌力0/5，四肢腱反射消失，但双侧巴氏征均阳性。患者虽然还没有气管插管，但已气若游丝，留给我们的时间不多了，从定位角度看，这个患者除了周围神经损害之外，还应该有脊髓损害（因为有尿失禁和双侧病理征），脑膜损害（颈项强直和克氏征）和脑损害（昏迷），因此影像检查要包括头颅和整个脊髓。然而天不遂人愿，患者刚完成脊髓MR就因为呼吸衰竭插管进了监护室，后续检查全部泡汤，而从脊髓MR上看颈髓确实有病灶（图4）。

图4.增强磁共振提示颈髓脊膜广泛强化（细箭头）及髓内强化病灶（粗箭头）

那段时间“七上”“八下”正在接受治疗，我想到发烧贯穿患者整个病程，莫非又是什么特殊感染？我们又如法炮制了一番，腰穿压力mmH2O，蛋白3.g/l，细胞数42*10^6/l，脑脊液二代测序：13,序列数的人类疱疹病毒4型！（图5）

图5.脑脊液二代测序结果提示人类疱疹病毒4型序列数13,

人类疱疹病毒4型

人类疱疹病毒4型是年由Epstein,Achong及Barr等人在伯奇氏淋巴瘤病人的细胞所发现，故也称之为EpsteinBarr病毒（EB病毒）。EB病毒为95%以上的成人所携带，超过90%以上的成人有病毒抗体。

绝大多数EB病毒感染者没有症状，如引起症状通常为传染性单核细胞增多症，主要表现为急性发热、咽痛和淋巴结肿大，辅助检查可发现单核细胞数明显增高（图6），本病通常预后良好，经过休息和抗病毒治疗，一般2～4周后痊愈。EB病毒有时可引起神经系统症状，通常出现在急性EB病毒感染时，表现为无菌性脑膜炎、脑炎、脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎和格林巴利综合症等。

图6.传染性单核细胞增多症患者的血象报告，可见单核细胞比例显著升高

然而，在极少数患者身上，EB病毒可以呈现慢性活动状态，称之为慢性活动性EB病毒感染（CAEBV），EB病毒感染T淋巴细胞和NK细胞并造成其克隆增殖是发病关键。CAEBV临床表现多样，突出的表现为发热、淋巴结肿大和肝脾肿大，神经系统症状较为少见，报道的有脑炎、小脑性共济失调、基底节钙化，认知功能下降、脊髓炎及肥厚性硬脑膜炎等。辅助检查可发现抗EBV抗体滴度异常升高，外周血或者受累组织EBV-DNA阳性，CAEBV预后极差，目前尚无令人满意的治疗措施，抗病毒治疗、糖皮质激素、免疫球蛋白、环孢霉素A、干扰素及抗肿瘤药物可使症状一度缓解，但疗效有限。

NeumannB,RitterK,PrangeHW.EncephalitisinassociationwithchronicactiveEpstein-Barrvirusinfection.JNeuroimmunol.Dec;20(2-3):-70.ArakiK,etal.[AcaseofchronicactiveEpstein-Barrvirusinfectionassociatedwithrecurrentcerebellarataxiaandskineruptions].RinshoShinkeigaku.;53(2):-24.WatanabeS,etal.[RecurrenceofchronicactiveEpstein-Barrvirusinfectionpresentingwithmyelopathyafterumbilicalcordbloodtransplantation].RinshoShinkeigaku.;54(10):-13.NardoneR,etal.HypertrophicchronicpachymeningitisassociatedwithEpstein-Barrvirusreactivation:acasereport.JNeurovirol.Jun;25(3):-.

我们回过头再完善相关检查，发现患者血里的EB病毒IgG为阳性，IgM阴性，提示非急性感染；血和脑脊液EB病毒PCR数值高到天际：全血EBVDNA拷贝数1.59E+05copies/ml，血浆EBVDNA拷贝数1.14E+04copies/ml，脑脊液EBVDNA拷贝数1.84E+06copies/ml。为了排除淋巴瘤，我们还送了脑脊液细胞学，结果提示核变异的淋巴细胞异常增殖（图7），免疫组化示CD3（+）和CD34部分（+），脑脊液细胞流式未见表型异常细胞，其中75%为T淋巴细胞，25.6%为NK细胞，0.4%为B淋巴细胞，根据以上结果，大致可以判断为CAEBV。

图7.片上显示小至中等大小核形变异的淋巴细胞增殖为主，可见少量幼稚淋巴样细胞（感谢陈锟教授提供图片）

患者进监护室后病情没有好转，而花钱如流水一般，每天一万一万家里经济很快支持不住了，而他们放弃治疗的那天正好是“七上”“八下”出院的一天。他的婶婶跟我说，他们不是不想给他看病，确实没钱了，包括现在给他治病的费用都是村里亲戚凑出来的，我赞同他们的意见，这个疾病恐怕预后不会好，人财两空几乎是无法避免的结局。一个医生不仅要知道何时启动治疗，更要知道何时应该中止治疗。

后记

作为神经科医生我对病毒懂得不多，故没有特别的感想，活着不容易，且活且珍惜。

章悦